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见没有毒死，便又串通太医借诊治为名将她毒死。
消息传来，举朝震惊，多数人都能猜出一二。宪宗想派人调查，但又怕如果是万贵妃所为不好收场，便息事宁人，说纪淑妃得急病而死，赶忙让人埋葬了事。大臣们都是敢怒而不敢言。太监张敏听到纪淑妃的死，心中已经明白了大半，自己抚养皇子的事已经人人皆知，自知不保，吞金而死。
纪淑妃死时，朱祜樘年仅6岁，但几年来他所处的险恶环境使他体味到了较深的人生艰难，对万贵妃充满了愤怒，当他听到母亲的不幸后，“哀默如成人”。这年十一月，他被明宪宗册立为皇太子。
周太后深知万贵妃的手段毒辣，她看到宪宗经常无暇顾及年幼的太子朱祐樘，担心太子也遭到万贵妃的毒手。便亲自把太子接入自己所在的仁寿宫中抚育，饮食起居，照顾得无微不至。
一天，万贵妃突然发出邀请，请太子到她那里去进膳。对于这种礼节性的邀请不去是不妥的，但去了难以保证不发生意外。周太后左右为难，千叮咛万嘱咐朱祐樘不吃万贵妃给的食物，不喝万贵妃给的水，因为里面可能有毒，然后才让他前去。万贵妃见太子如约前来，显得特别高兴，令人摆上宫廷中最好的美味佳肴，让太子入座进膳，朱祐樘却十分坚决地说：“我已经吃过了，不能再吃了！”万贵妃心中不禁冷笑，又故作热情地让太监端上一杯热腾腾的羹汤给朱祐樘喝，朱祐樘连看也没看，用愤怒的眼睛直逼万贵妃：“不喝，我怀疑汤中有毒！”说完，就起身告辞。望着太子远去的背影，万贵妃怔了好一会儿，等她缓过神来，才暴跳如雷地说：“这么小的岁数，就对我这样，等他将来长大即位，还不把我当鱼当肉给撕着吃了！”万贵妃盛怒难平，得了一场大病。自此后，她一反常态，再也不阻挠宪宗去召幸其他妃嫔了。反而对宪宗说：“历来帝王多子嗣者，基业稳固，国家昌盛，否则就会国本不固、危机频致。请皇上博恩泽广继嗣，以保国祚绵长。”并代宪宗下诏，广选民女，充实后宫。这些正中宪宗下怀。此后，后宫陆续传来皇子降生的消息。万贵妃自知已不能生子，此举是在无可奈何的情形下为谋易太子朱祐樘而做的准备。
一次，宪宗视察府库，发现几年工夫历朝百余年积累的七窑钱财全部用尽，便质问掌管府库的太监梁芳、韦兴：“宫内所积存的金钱已消耗一空，倘要究其责任，在你们二人，你们知道吗？”韦兴心中害怕，不敢作答。梁芳却有恃无恐，振振有词地说：“臣用金钱，是为修建显灵宫及各祠堂、庙宇时所用，这是为陛下造齐天之福，不能说是靡费。”说罢，便将给皇上建的和万贵妃建的祠堂庙宇一一罗列，并多报了许多数额。其实，宪宗心里有数，除了上述罗列的修建费外，他们为取悦于万贵妃而日进美珠以及中饱私囊而贪污了一大笔。但宪宗生性过于宽厚，因为里面涉及到万贵妃，他就不好加以追究。他不耐烦地、有些愠怒地打断了梁芳的禀报，说：“朕即使现在宽恕了你们，恐怕后人也不会饶恕你们，迟早总要找你们算账的！”宪宗的话使梁芳、韦兴面如土色，惶恐不安。
宪宗一走，梁芳和韦兴立即来到安喜宫找万贵妃禀报。万贵妃是前几年从昭德宫移居安喜宫的，在这两座宫中有着大量的各地向皇宫进献的财物。她非法收受的还有她派人搜刮的珍奇宝物和钱财，比之王皇后的中宫要多得多。梁芳、韦兴在把宪宗视察府库的情况讲完后，梁芳有意蛊惑万贵妃说：“皇上所说的后人，不就是指的东宫太子吗？倘若将来东宫太子即了位，奴才遭殃倒不要紧，奴才担心的是贵妃会受到连累。”万贵妃听了不由地倒吸一口凉气，她联系太子朱祐樘对她的仇视，愈发感到事情的严重和易储的必要。她一想到朱祐樘就恨得咬牙切齿，只因为别人对她存有戒心，几次欲谋害都不成，现在她又愁一时无法找到废太子的理由，以及另立太子合适的人选。她自感可悲的是自从她所生的皇长子夭折后，再也没有复娠，她自叹命运不济。万贵妃一时间是又怒又恼又愁又悲，眼圈儿也红了。梁芳是最会迎合万贵妃心意的，他一眼就看出了她的心思，趁机说出他已考虑好了的计策：“皇上如今是最钟爱兴王祐杭了，只因早已立了太子，不好再改变，要按现在皇上的意思，恐怕是非兴王莫属。贵妃虽然膝下无子，却可以将兴王养于贵妃宫中，再保荐兴王为太子以达到易储的目的。到那时兴王就会对贵妃您感恩戴德，待之胜似生母。如此一来，就可使贵妃无子而有子，兴王无国而有国，岂不两全其美。”万贵妃听了梁芳的妙计，不由地破涕为笑，连称是个好办法。
万贵妃利用宪宗对她的宠爱以及自己所网罗的势力对宪宗展开了一场易储运动。在宪宗面前，万贵妃说了一大堆东宫太子朱祐樘的坏话，说他目无朝纲，不懂礼仪，蛮横粗野等等，要求宪宗废掉朱祐樘，另立知书识礼、文韬武略的兴王朱祐杭为太子。那些卖身投靠万贵妃的奸佞之徒积极响应，纷纷向宪宗奏章上疏要求废易皇储。宪宗虽然很喜欢邵宸妃所生的皇四子兴献王朱祐杭的“嗜诗书，绝珍玩，不畜女乐”，远见卓识，但对太子朱祐樘却也并无成见，故而从无易储的想法。可是这一次在万贵妃及其党羽的一再鼓噪下竟有些动心了，他向来是少主见的，看到万贵妃态度十分坚决，也就同意了。
宪宗准备易储的决定，遭到许多正直大臣的反对，司礼监大太监怀恩据理谏争，宪宗恼羞成怒，在万贵妃的怂恿下，把怀恩斥居凤阳（今安徽凤阳）。正在这时，突然传来泰山发生大地震的消息。有个大臣马上借机进谏，说皇上是上天派来治理凡间的天子，皇上的一举一动都会引起上天的注意，如今东方泰山大地震，表明上天对改易东宫太子的不满，说明这个太子是上天所认可的。
宪宗看了这个奏章，不觉大惊失色。他一辈子都崇佛道，好方术，对这种自然现象发生所做的附会解释尤其笃信。他害怕如果做出改易储位的忤逆天意的举动，各种灾难祸害就会接踵而至。他连忙到寺庙挂袍行香，祈求上天原谅他的过失，并下旨说：“东宫太子之立乃天意，不可违背。任何人不得再提改易储位之事。”
改易太子不成，万贵妃无法咽下这口恶气，却又无可奈何。她知道有朝一日宪宗归天，太子即位，是不会饶恕她和她的家族们及她的党羽的。她变得心情低沉，郁郁不乐，嚣张之势有所收敛。
公元1487年春，万贵妃的心情越来越坏，动辄发脾气，由于她肥胖臃肿，一发起脾气来就呼吸急促，好半天喘不过气来。这天，一个宫女因一点小事触怒了万贵妃，盛怒之下，她操起驱赶蚊蝇的拂尘猛力地朝宫女狠打几下，气喘之下，一口痰堵在嗓子里，气绝身亡，卒年59岁。出外参加庆成宴而回的明宪宗听到宠妃暴薨的消息，急忙赶到安喜宫，放声大哭，他抚摸着万贵妃的尸体，边哭边叹：“万侍长去了，朕怎么能再久留于世呢！”为了表示对万贵妃的痛悼，他下旨辍朝7日以示哀悼，并按皇后礼葬万贵妃于昌平天寿山西南的苏山，赠谥号为“恭肃端慎荣靖皇贵妃”。
万贵妃之死，对宪宗是一个极大的打击，还不满四十岁的他竟因哀伤过度，一病不起，也于当年八月二十二日死去。历史上贵妃专宠不乏其例，但像明宪宗这样终生宠爱一个比自己年长19岁的女子，则是绝无仅有的。
明宪宗去世后，太子朱祐樘即位，史称明孝宗。历经磨难的明孝宗深知匡时纠弊的必要，即位之初就惩治了靠依附于万贵妃而进身的贪赃枉法、奸佞无耻之徒。他命令把李孜省谪戍边卫，旋又下旨把他捕入大狱，最后拷死于狱中；僧人继晓也被逮捕法办，后来被处死；太监梁芳、韦兴等被充南京净军，至死未再复用。大学士万安一看势头不妙，慌忙改弦更张，逢人便辩解说：“我与万家并无亲缘，我与万家已经很久没有来往了。”后来孝宗无意中翻得一小箧奏疏，里面全是讲房中术的，每疏末尾处都署有“臣安进”。孝宗阅后怒不可遏，立即派已被重新召回的、忠厚耿直的司礼太监怀恩提着箧子去内阁质问万安：“这难道是你大学士应该上的奏疏吗？”万安吓得魂飞魄散，跪在地上不敢作声。怀恩又将科道弹劾他的奏疏读给他听，让他辞职。可万安跪下哀求并无去意，怀恩只得摘其牙牌说：“请