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又从容冷静，知书达理，深得郭子兴夫妇喜爱。
子兴夫妇见义女已及婚嫁之龄，常常思考着给她寻一佳偶，使她终身有托，以不负马公遗言。
时值元朝政治腐败，社会黑暗，逼使民众纷起反抗。又遇黄河大决口，大规模的农民起义爆发了。
公元1351年，韩山童和刘福通在颍州（今安徽阜阳）发起了红巾军起义，次年郭子兴在濠州起兵响应。
时皇觉寺和尚朱元璋，脱去袈裟，离寺还俗。在闰三月的一天，到濠州投奔了郭子兴主帅。郭子兴见他龙形虎躯，便收入麾下做了亲兵。这和尚入伍后，机智勇敢，又识得一些文字，很快就被提升为亲兵九夫长，留在郭子兴身边。郭子兴见他义勇有为，便与张夫人商定，拟将义女马氏许配给他。郭子兴便命部将两人为媒，选择吉日良辰，并在城中悬灯结彩，让马氏与和尚行了交拜大礼，正式成婚。这位娶得巾帼佳人的和尚就是日后大明开国皇帝朱元璋。朱元璋做了主帅的女婿，在军中地位大大提高。马氏自成婚后，益发温柔端庄了。从此，她随朱元璋南征北战，忧勤相济，不离不弃。
朱元璋在郭子兴军逐渐受到重用，遭到周围人的忌妒排挤，多亏了马氏的多方维护，才巩固了他的地位。
郭子兴气量狭小，常听信谗言，多次猜忌贬斥朱元璋，甚至把朱元璋监禁起来，不准进食。每逢此时，马氏就将自己的饭食偷送给丈夫，一面求义母张夫人说情，使朱元璋化险为夷。打仗之时，其他将领都拿一些掠获物献给子兴；朱元璋却秋毫无犯，即使有所缴获，也尽数分给部下。马氏怕义父猜忌，就拿出自己平时所有积蓄献给义母，求义母向义父调停说情，使郭子兴对朱元璋的猜疑渐释。
这时红巾军已在刘福通领导下建立政权，并立韩林儿为皇帝，号小明王。
公元1355年，郭子兴病亡，小明王任命其子郭天叙为都元帅，朱元璋为左副元帅。不久，郭天叙战死，朱元璋便升为大元帅，郭子兴的旧部全都归他指挥。
就在此时，马氏怀孕了。当时战事极为紧张，朱元璋率大军向南挺进，准备夺取南京。在采石矶（今安徽马鞍山）与元军大战，取得了渡江大捷。马氏随军来到太平（今安徽当涂），生活极其艰难。朱元璋以夺取天下为目的，约束军队，不许掳掠。有一个士兵私自向百姓借铁锅，被斩首。朱元璋自己以身作则，与战士同甘共苦。贤明的马氏深深理解丈夫的作为，她即将临产，仍然率全军将士的妻妾随军渡江。在军需供给十分困难的情况下，她宁愿忍饥挨饿，也设法储备干粮，保证朱元璋吃饱吃好。在太平朱元璋的随从文吏陈迪家里，马氏产下太子朱标。后来又生下朱樉、朱？、朱棣及宁国公主、安庆公主等子女，都经她一手抚养成材。
平日在军中，马氏还是朱元璋的重要参谋和得力助手。渡江作战时，朱元璋率主力先行渡江，马氏带领全部眷属后勤尾随。料到元军有可能采取断后的行动，马氏不等朱元璋下令，便果断地指挥后勤人员紧急渡江，刚渡江完毕，便见大批元军席卷而来，幸亏马氏机智，才使元军扑空。在许多重大军事行动中，马氏都在朱元璋身边出谋划策。她认为：“定天下在得人心，人心者天下之本也。”她曾多次告诫朱元璋：“用兵不能不杀人，但主帅不嗜杀人，则能避免不必要的伤亡。所以，定天下以不杀人为本。”朱元璋对此极其赞赏。每逢将士出征，他都反复强调：攻下一城，不许妄杀，不许掳掠。还让李善长率领一班文人写成布告，到处张贴，并派执法队沿街巡逻。因而仁义之声远近传闻，许多地方举城归附，这正是朱元璋战胜群雄的关键。
公元1360年，陈友谅挥兵东下，攻下太平，直逼江宁，朱元璋亲赴前线迎敌。面临强敌压境的危急关头，城中部分官兵惶惑不安，有的还打算逃跑。马氏异常镇静自若，她及时开库犒赏将士，不但稳定了军心，而且使军士大受鼓舞，个个奋勇杀敌，因而大败陈友谅。接着朱元璋乘胜东并张士诚，南平方国珍，于一片凯歌声中，自立为吴王，马氏也正式成为吴国夫人。
在朱元璋率军创建帝业过程中，马氏还亲自掌管一切军状文书，就连朱元璋随手写下的札记、备忘录，她都保管得井井有序，一旦查问，便可随时准确地拿出。
由此可见，不论从哪方面说，朱元璋的帝王事业中，都有马氏的一份功绩。所以，朱元璋称帝后，常常在群臣面前夸赞马氏，说她与自己“起自寒微，忧勤相济”，备极艰难，共成大业。事实确系如此。
内外皆顾女中豪杰
公元1368年，朱元璋在应天（今为南京）正式登上皇帝宝座，国号大明，册封马氏为皇后。
从此，马皇后以“为妻之道”佐助朱元璋，以皇后之尊留心政事、关心人民、礼待臣下，与朱元璋同心同德，为巩固大明王朝而竭尽忠心。
朱元璋称帝后，接受历史上的教训，不许后宫干政。在这种情况下，马皇后既要以卓越的见识和才能支持丈夫的事业，悉心补救朱元璋政事上的弊病和缺失，又要做到不过本分。
据《明史》载，马皇后讲求古训，力倡“仁厚之政”。她同女史官商讨黄老之教，就何谓“清净无为为本”的问题提出自己的看法。她提出“孝慈即仁义”的见解，坚决反对当时存在的“绝仁义而为孝慈”的偏见。这里，马皇后真正理解了汉代统治者所提倡的“霸王道杂之”的黄老之道，那就是综合儒家、法家和道家各派的统治思想于一身，而以仁义孝慈为根本，实行所谓的无为而治，而达到无为无不为的统治目的。在此基础上，马皇后进一步提出了“仁厚之治”的主张，她不但明确了汉代治国安民的精义所在，而且深刻地总结了宋代仁厚的统治经验，将汉代与宋代两家思想合二为一，得出了“仁厚”胜过“刻薄”的结论。据此，她命女史官总结历代仁厚之粹，写成家法古训，请求丈夫朱元璋予以表彰。
她认为重法治、重贤才、重教育是实行仁厚之政、达到尧舜之治的根本所在，因而在这几方面，她帮助朱元璋补弊救失，作出了有益的贡献。
在重视法治方面，马皇后提醒朱元璋说：“法律经常变动则生弊，法弊则奸邪生，奸邪出则百姓受困扰，百姓困则动乱生。”朱元璋认为这是至理名言，命令史官书之于册，以备省览。
朱元璋好发脾气，动辄杀人，马皇后因此劝谏：“不以喜怒加刑赏。”每逢朱元璋龙颜大怒、欲开杀戒的时候，文武大臣个个不敢吭声，均怀自危之心。但当朱元璋朝罢还宫，马皇后只要见他面有怒色，就婉言劝谏，因此而得以缓刑免戮的人很多。
有人报告参军郭景样的儿子怀有持刀杀父之心，朱元璋大怒，下令将此不孝之子杀掉。马皇后得知，劝朱元璋道：“郭景祥只有一个儿子，要严防别人诬告。为免枉杀使老郭绝后，不妨派人查明后再作结论。”于是，朱元璋派人调查，果然冤枉。
宋濂是明初的谋士，又是太子朱标的老师，朱元璋对他恩礼有加，年老退休返乡后，仍不断派人慰问。不幸孙子宋慎犯罪，他也被捕到京师判处死刑。马皇后为此竭力劝谏，她说：“民间请一老师，还始终不忘恭敬，宋先生为太子诸王的恩师，怎能轻易诛杀呢？何况宋先生已告老还乡，对朝中事多不知情，又怎能因子孙犯罪而牵连至死呢？”话虽入情入理，朱元璋还是不肯采纳。到进御食的时候，马皇后特意不置酒肉，朱元璋问是何故，答曰；“妾已用皇上的酒肉祭祀神灵，请求保佑宋先生，以使太子稍尽敬师之心。”言毕潸然泪下，朱元璋大为感动，第二天即下令赦免宋濂死刑。要不是马皇后的全力营救，宋濂也难免枉死。
李文忠为朱元璋的养子。建国后被派往东南戍守严州（今浙江建德）。有人诬告他行为不法，朱元璋大为恼怒，令他火速还朝，听从处罚。马皇后待朱元璋怒火稍息后，细语劝道：“严州地处边境，不宜轻易更换守将。况且文忠素性忠贤，恐怕有人诬告。”朱元璋向来敬重信任马皇后，便派人去严州调查，果然不实。后来李文忠一直戍守严州，从无疏忽，说明马皇后对他的信任是有根据的。
在用人方面，马皇后深明贤才对治国的重要性。一天，马皇后听说从元都府库里运来了一批宝玉，举朝为之庆贺，便故意问朱元璋：“元有这些宝货为什么不能守住呢？”朱元璋顿悟，立即答道：“皇后之意，莫非是指