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张献忠等人的重新反叛，使湖广抚局顷刻瓦解。最紧张的当然是主持抚局的总理熊文灿。熊文灿命各处巡抚严加防守，又急令左良玉进兵速剿，希冀侥幸取胜，能减轻罪责。左良玉只得在炎热暑天，率河南副将罗岱等，自襄阳进攻房县。由于准备不足，孤兵轻进，左、罗两部中了张献忠、罗汝才的埋伏，被杀得大败。罗岱战死，左良玉侥幸突围。左良玉一向以能战著称，没想到这次却吃了大亏，被歼万余人，连总兵官的印信都弄丢了，手下只剩下千余人。
坏消息接连传到京师，崇祯帝大怒。他下令把熊文灿、河南总兵张任学革职，左良玉降三级图功自赎。随后又严令各督抚合力围剿。
熊文灿虽是崇祯帝点的将，但名义上却是杨嗣昌推荐的。湖广抚局失败，熊文灿自然要被治罪，而作为保人的杨嗣昌心中也很不安。杨嗣昌虽于崇祯十一年（1638）六月入了阁，但仍兼兵部尚书。至崇祯十二年（1639）八月，新任兵部尚书傅宗龙抵京，杨嗣昌便向他移交了部务，然后向崇祯帝上疏请罪。崇祯帝让杨嗣昌回内阁佐理。谨慎小心的杨嗣昌便再次上疏请罪，没想到崇祯帝竟降下御旨，要杨嗣昌出京督师，并让杨嗣昌没有一点推托的余地。
于是，杨嗣昌便以礼部兼兵部尚书、东阁大学士的身份出任总督，赐尚方剑，各省兵马自督、抚、镇以下俱听其节制，副、参将以下即可以赐剑从事。
崇祯帝对杨嗣昌是抱有很大希望的。他始终认为杨嗣昌是一位不可多得的人才，也处处予以偏袒。此次任命杨嗣昌出京督师，崇祯帝一是希望他能力挽狂澜，做出点成绩，以塞众人之口；二是因为他觉得朝中实在无人，也只有杨嗣昌能担此重任。杨嗣昌任命之后，崇祯帝又是面谕，又是敕书，但仍觉得不放心，便于九月初四日召对杨嗣昌，两人秘密商议了半天。崇祯帝要杨嗣昌重点盯住张献忠，一剿到底，对其他人则可剿抚并用。
为了表示宠爱，崇祯帝除赏赐外，还于宫中赐宴给杨嗣昌送行，又赐座，并3次向杨嗣昌举觞敬酒。最后，崇祯帝还御制诗一首赐给杨嗣昌。诗云：
盐梅今暂作干将，上将威严细柳营。
一扫寇氛从此靖，还期教养遂民生。
崇祯在位17年，能获如此殊荣的官员又有几人！杨嗣昌感恩戴德之下，匆匆赴湖广前线。
十月初一日，杨嗣昌到达襄阳，随即同革职总理熊文灿、督理中官刘元斌、巡抚方孔炤、总兵左良玉、陈洪范等会商军务。
十月初五日，杨嗣昌向崇祯帝建议，任命左良玉为“大将”、挂“平贼将军印”。左良玉数年以来为朝廷立下战功不少，也是最能打仗的朝廷将官。此次他由总兵升任将军，实际上是被赋予了节制其他各镇总兵的权力，是杨嗣昌的副帅。崇祯帝还特意从内府中找出一枚已多年不用的“平贼将军印”给左良玉。左良玉不久前才丢失总兵的印信，没想到反而补到了一枚将军印，自然是满心欢喜。
杨嗣昌在笼络住左良玉的同时，却对其他将领严明军纪，不讲情面。失职副将刁明忠被大行鞭挞，监军佥事殷大白被斩首，湖广巡抚方孔炤被逮捕治罪。革职总理熊文灿也被逮解京师。将士们个个心存畏惧，不敢稍有疏忽。
杨嗣昌仍是剿抚并用。他广发舆论，说能捉住张献忠者准抚，能解散胁从难民各回原籍者准抚，能为良民自耕自食者准抚。也就是说，除了张献忠，其他人都可以就抚。杨嗣昌把重点放在张献忠身上。他刊布通缉令，榜上画着张献忠头像，并亲作《西江月》一首：
此是谷城叛贼，而今狗命垂亡。兴安、平利走四方，四下天兵赶上。
逃去改名换姓，单衣黑衣逃藏。军民人等绑来降，玉带锦衣升赏。
榜尾大书赏格：“能擒张献忠者赏万金，爵通侯”。
据说张献忠看到这张通缉令后，曾轻蔑地说：“营中有获嗣昌者，赏银三钱！”
不过，张献忠也是精明之人，深知杨嗣昌必会孤注一掷，便率部西进，到达川、陕交界的山区。罗汝才、过天星等部则仍活动于南漳、房山、兴山、远安一带。
杨嗣昌把主力用于追剿张献忠部。左良玉部在陕西官兵的配合下，终于二月初七日在四川太平（今万源）玛瑙山截住了张献忠的主力，进行了一场恶战。张献忠大败，部卒损失了3千5百多人。他自己用的镌有“天赐飞刀”字样的大刀，刻有“西营八大王承天澄清川岳”字样的虎符、镂金龙棍、令旗、令箭、卜卦用的金钱以及妻妾等7口，全被掳获。其军师潘独鳌被俘。十反王杨友贤投降。
杨嗣昌旗开得胜，自然是趾高气扬。崇祯帝也是十分高兴。官军士气大振，乘胜猛追猛打，连败张献忠部。至三月下旬，连连遭挫的张献忠只得率残部进入荒山野岭，处境十分困难。杨嗣昌也认为张献忠的彻底失败，已是指日可待。
不过，朝廷诸将帅之间的不和及内耗，再次帮助张献忠渡过了难关。
杨嗣昌赴任之初，就重用左良玉，而左良玉在屡立战功后，却骄傲起来，渐渐地不把杨嗣昌放在眼里。于是，杨嗣昌想起用陕西总兵贺人龙，并与新任兵部尚书陈新甲商量，不过后来又认为临阵易将，为兵家所忌，便又改变了主意。杨嗣昌的做法，既得罪了左良玉，又引起了贺人龙的不满。两位大将与总督之间便渐渐失和，追剿之事也就受到了影响。
张献忠正好利用这一有利时机，躲过官兵追捕，于七月份到达巫巴深处的兴山县（今湖北兴山）之北的白羊山，与刚被官兵大败的罗汝才会合。二人一合计，决定避开官兵主力，向四川进发，打杨嗣昌一个措手不及。
张献忠、罗汝才攻入四川，粉碎了杨嗣昌把农民军围剿在湖、川、陕三省交界的企图。杨嗣昌急令各方将领堵截，他本人也于八月移营入川，指挥作战。
由于四川方面十分腐败，川军也毫无战斗力，所以张献忠、罗汝才入川岳打得相当顺手。
张、罗先是在观音岩大败邵仲光，撕开缺口，然后进逼到久昌（在巫山之北）。四川巡抚邵捷春率兵在此驻守，张、罗便绕过欠昌，向开县、梁山（今梁平）、新宁（今开江）方向挺进。在达县遇阻后，又转攻夫昌、大宁（今巫溪），然后再向西冲杀，由达县攻到巴州（今巴中）、广元、昭化，再攻剑州（今剑阁）。稍作停顿后，张献忠、罗汝才放弃入陕的打算，再南攻梓潼，到十月下旬攻至绵州（今绵阳）
杨嗣昌率部紧追，于十月二十四日左右赶到梁山，然后经大竹、广安、岳池，到达顺庆（今南充），沿途吃尽苦头。剑州、梓潼之败传报来后，杨嗣昌对四川将领及入川参战的客将进行了参劾和惩治。四川巡抚邵捷春被革职，后被处死，其职由监军道廖大亨接任。陕西总督郑崇俭也因增援不力而被革职，由丁启睿接任。其他被参惩处的将官也有不少。
杨嗣昌和监军万元吉见四川的仗打成这样，便又对前线将领进行了人事变动，提拔猛如虎为总统，张应元为副总统，节制、协调各镇官兵，追杀张献忠和罗汝才。
十一月，杨嗣昌移营重庆。
与此同时，农民军则又攻下成都之北的什邡，接着南下，过汉州（今广汉）、金堂，从成都之东直下简州（简阳）、资阳，再东折至安岳。 “以走致敌”，避实击虚的张献忠、罗汝才，至此终于找到了绝好的战机。
十二月初，张献忠、罗汝才连破隆昌、泸州，接着沿长江之北西克南溪，转而北上攻克荣县，围井研，克仁寿，于中旬突至成都城下。成都危在旦夕。然而，张、罗却弃城不攻，突然北上，再破德阳，并继续北上，于昭化境内渡过嘉陵江，智取巴州（今巴中）。至此，张献忠、罗汝才已取得了主动权。
此时张、罗二人的意图已十分明显。他们成功地把杨嗣昌及其主力调入川中，然后摆脱官军，乘机重返防守空虚的湖广。张献忠受抚谷城期间，曾研读过孙、吴兵法，此番用于实战，看来效果不错。
杨嗣昌当然也读过兵法，看得出张、罗的意图。所以，当张、罗于崇祯十四年正月初自巴州起营，攻下通江，进至达州，焚断驿舍700里时，东进湖广的意图已被杨嗣昌察觉。杨嗣昌深知湖广空虚，张、罗如一入湖广，则不可收拾�