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崇祯七年（1634）正月，因农民军势力越来越大，范围越来越广，朝廷特进延绥总督陈奇瑜为兵部右侍郎，总督陕西、山西、河南、湖广、四川诸省军务，以重臣开督府，统摄讨伐之事。没想到陈奇瑜这位书呆子，在汉中上了张献忠等的诈降之当，失去了全歼农民军主力的绝好机会。崇祯帝大怒之下，查办了陈奇瑜，并重用了洪承畴。
十二月，洪承畴被任命为兵部尚书，兼督晋、陕、豫、川、楚诸省军务。洪承畴依靠镇压农民军，由一位小小的道员接连破格升迁，至此而极。崇祯帝全力支持洪承畴，并令他于6个月内必须彻底解决问题。
没想到农民军竟于崇祯八年（1635）正月由河南奇袭凤阳，一举得手，令天下大震。至同年八月，崇祯帝见洪承畴一人难当重任，便又任命湖广巡抚卢象升升任兵部右侍郎兼右佥都御史，总理直隶、河南、山东、四川、湖广五省军务，并规定卢象升负责东南，洪承畴负责西北，联手合剿。
卢象升接手东南战事后，敢打敢拼，竭尽全力，其局面虽不能说占尽优势，却至少尚能维持。到崇祯九年（1636）春夏，正当卢象升与洪承畴对农民军展开东西夹击，形势极为有利时，朝廷却因清兵入侵，不断抽调中原战场上的边兵精锐入卫北京。到九月份，崇祯帝竟下令当时正在郧西追杀农民军的卢象升，总督各镇兵马对抗清军。不久，卢象升又被任命为总督，主持宣大、山西军务，正式离开了中原前线。
卢象升的调离，是朝廷的重大损失，直接导致了中原战场的恶化。这一重大人事变动，虽说是首辅温体仁暗中操纵，但崇祯帝也难辞其咎。
接替卢象升的是王家桢。
王家桢，直隶长垣人，天启年间进士，素喜谈兵，官至兵部侍郎。至此，因卢象升调赴边关，王家桢才又被召复出，总督五省军务，不久又兼河南巡抚。此人少有将才，既无才能，又无魄力，上任后除在河南南阳进剿当地农民军首领杨四处外，竟然举兵不知所进，更不敢出中州半步。他认为自己的处境比卢象升更难，注定难有起色，于是从一上任开始，便以身体有病为由连上辞呈。崇祯帝先是准他辞去总督之职，专任河南巡抚。不久，他的家兵竟发生了哗变。一方大将，竟连自己的家兵也约束不住，哪里还谈得上剿匪灭贼！崇祯帝一气之下，将他革职。
当时的西北，因有洪承畴及陕西巡抚孙传庭的力战，尚可维持。而原由卢象升主持的东南，自从卢象升调离后，则因将帅无能而显得困难重重，十分被动。除王家桢外，其余如郧阳抚治苗胙土、继任者陈良训、总兵秦翼明等，都只能龟缩在郧阳、襄阳城中，不敢出战。他们当时写的报告，内容大多是匪情。不过偶尔也有妙语，说什么“大小数十战，我既未败，贼势也未衰”云云。
在这种局势下，崇祯帝急于任用新人，以求局面改观。崇祯九年（1636）十月，兵部尚书张凤翼因清兵入侵损失惨重，不能安于其位，便自请赴边带兵御敌。此举正合崇祯帝之意，他立即同意了张凤翼之请，同时准备起用新的兵部尚书，即杨嗣昌。
杨嗣昌，字文弱，万历年间进士，湖广武陵人。崇祯二年（1629），其父杨鹤曾因力主招抚而被任命为兵部右侍郎总督陕西三边军务，赴陕北招抚农民军，结果大败而归，被崇祯帝逮捕严办，差点丢了性命。当时杨嗣昌为救父亲，先后3次上疏要求子代父罪，不仅使其父终免一死，而且还多少感动了崇祯帝，对他留下了不错的印象。
崇祯五年（1632），杨嗣昌被任命为永平、山海关巡抚。崇祯七年（1634），又升任兵部右侍郎兼右佥都御史，总督宣大、山西军务。不久，因其父杨鹤去世，杨嗣昌卸职回家守制，又再居母丧，一直赋闲在家。
崇祯帝选中杨嗣昌，也不是偶然的。杨嗣昌博涉文史，多识先朝故事，口才很好，酬对敏捷。更重要的是，他不肯浮沉宦海，而是想有所建树，具有强烈的责任心。早在陈奇瑜主持剿局时，他就曾屡次上书，献计献策，颇得名誉。兵部尚书张凤翼自请外放后（不久即自杀），兵枢要职空缺，而朝中诸臣中也无合适之人，崇祯帝便想到了杨嗣昌。此时正好田贵妃之父田弘也上疏称赞杨嗣昌之才，于是崇祯帝便正式下诏，任命杨嗣昌为兵部尚书。
崇祯十年（1637）三月，杨嗣昌抵达京城，崇祯帝立即召见，君臣相见甚欢。崇祯帝认为自己终于找到了一位能敢作敢为、能以宏大的气魄彻底解决多年祸患的能干之臣，因此他屡屡召见杨嗣昌，商讨军国大计，并予以绝对的支持。如此知遇之恩，也使得杨嗣昌决心一倾其才，竭尽全力为崇祯帝出谋划策，排忧解难。
不久，杨嗣昌便向皇帝和盘托出了自己的宏大计划，即“四正六隅、十面张网”之战略。“四正”，即陕西、河南、湖广、江北4个地区，此4区被作为正面战场，由当地巡抚主剿。“六隅”，即延绥、山西、山东、江南、江西、四川，此6地被作为辅助战场，由该6地巡抚分防协剿。以此“四正六隅”，形成“十面之网”，由总督、总理协调。这一计划，是朝廷主动出击的攻势计划。杨嗣昌企图步步围逼攻剿，把农民军一网打尽。
杨嗣昌与洪承畴有明显不同。洪承畴老于世故，对农民军能剿则剿，不过分强求，有时甚至是抱着“知其可为而不为之”的态度。杨嗣昌则不然，他具有盲目的自信心理，不讲条件，不看主客观形势，总以为只手也可力挽狂澜。不过，他的这种态度，崇祯帝当时实在是太需要了。
为了贯彻这一计划，杨嗣昌一方面议兵议饷，一方面物色人选。
杨嗣昌建议增兵12万。其中：凤阳和泗州祖陵官兵5千，承天祖陵官兵5千；陕西三边总督官兵3万，总理军门官兵3万，作为追剿之用；凤阳、陕西二巡抚官兵各1万，湖广、河南二巡抚官兵各1万5千。
为了应付新增官兵的军饷开支，杨嗣昌要求增饷260余万两。户部尚书程国祥则认为至少需要280余万两。这笔饷银，崇祯帝当然是拿不出来的，因此杨嗣昌建议按田亩加派。但其具体办法，却与卢象升不同。卢象升主张让地主、富户承担重头，而杨嗣昌却主张依田亩一体均输，不计贫富。崇祯帝接受了这一主张，并于崇祯十年（1637）四月正式下诏加征剿饷。剿饷之征，可谓是饮鸩止渴，给本已艰难的穷苦小民加上了重压，朝廷因此也大失人心。北京城里的百姓甚至称崇祯为“重征”。
杨嗣昌还竭力推荐两广总督熊文灿接替王家桢为总理。他上疏说：
“臣思总理一官，与总督专任剿杀，须得饶有胆识，临机应变之才，非现任两广总督熊文灿不可！”
熊文灿何许人也？ 与他素无交往的杨嗣昌，为什么却要如此力荐呢？
熊文灿，贵州永宁卫籍，万历三十五年（1607）进士。崇祯元年（1628）被任命为福建布政使，不久升任福建巡抚。在巡抚任内，他成功地招抚了海盗郑芝龙，得以升任两广总督。后又借郑氏之力，平定了海盗刘香，一时声誉鹊起。崇祯四年（1631），徐光启曾向崇祯帝推荐过熊文灿。后来，崇祯帝为了了解熊文灿其人，曾以赴广西采办药材的名义派出一位亲信太监，赴广东密访。熊文灿不明真相，自然不敢怠慢，不免馈送宴请。没想到他酒后一时失言，竟把自己从两广总督这个肥缺位置上推到了中原火山口。事情经过是这样的：
一日熊文灿宴请太监。席间太监谈到了日益严重的中原形势，连称无人能为朝廷出力。已有几杯酒下肚的熊文灿，听到此言，故作姿态，竟拍案而起，大声骂道：
“诸臣误国！要是我去，怎么也不会弄成这样！”
太监见到熊文灿义形于色，正中下怀，便推心置腹地告诉他实情：
“我此行目的，并不是赴广西采办，而是奉旨来专门考察你的。此事非你不可！我这就回去覆命，圣旨很快就会下来，你赶快早作准备。”
熊文灿没想到竟有此等巧事，深悔失言，连忙补救，举出“五难四不可”等客观原因，希望能推辞掉此职。太监听后笑道，这些事等我见了皇帝后立即帮你请求解决，如果皇帝能不吝答应，你也就不能推托了。
太监回京后，果然如实汇报，