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好形势一旦失去，将永不再来。朱由榔病急乱投医，永历六年（1652）冬十月，他无奈地接受了名声不好的张献忠余部孙可望、李定国联合抗清的建议。明知山有虎，偏向虎山行，也是心存侥幸之举。朱由榔率全体皇室成员来到在贵州安隆所（今贵州安龙）孙可望的大本营。说好听一点是孙可望要尊他这个皇帝，说不好听一点，是他走投无路时的投靠或是自投樊笼。孙可望遂改安隆所为安隆府，作为皇帝的行宫。实际上，孙可望只是想借用一下他的招牌，哪里把永历帝放在眼里？遑论听其指挥了。他每年送给皇室银8000两、面30000斤、米600石，作为永历帝及朝臣的口粮，俸薪当然没有了。在孙可望的意识里，他从来没把庞大的朝廷当作一回事的，他发文书给从官，也只写道：“皇帝一名，皇后一名及从官数名”而已。当时，孙可望、李定国尚据有云南全境，还是具有一定的势力，对清朝形成威胁。只要戮力抗清，形势还不至于糟糕到不可收拾的地步。可是很悲哀啊，在此生死攸关之际，孙可望、李定国之间却爆发了不可调和的矛盾，形势急转直下，优势顿失。孙可望妒忌李定国功高势大，阴谋置李定国于死地。不甘受辱的李定国只得率领8万将士出走，东出广西，一路攻下桂林，使驻守桂林的清定南王孔有德战败自杀；随后又攻入湖南，在衡州杀清军统帅敬谨亲王尼堪，“两蹶名王，天下震动”。接着又避走广东，希望与郑成功会师，收复广州，但战斗失利，实力大损。
这时候只有孙可望深具实力了。永历朝部分权臣见风使舵，纷纷投靠孙可望。刘文秀亦出击四川，克复川南。东南沿海的张煌言等抗清军队，也表示接受永历封号。南明朝廷大臣马吉翔和太监宠天寿利令智昏，甚至怂恿孙可望“受禅”篡夺帝位。因为形势对孙可望有利，永历帝在傲慢无礼的孙可望面前，是大气也不敢出，窝囊得像个小媳妇似的。但是，权臣们的厚颜无耻和孙可望的狼子野心，激起了朝中大臣吴贞毓、张福禄、全为国等18人的极大愤慨，他们便暗中联络正在广东出征的李定国，请他回师护銮，迎接永历帝。谁知谋事不秘，走漏了消息。永历八年（1654）三月，孙可望大兴“密诏之狱”，到处捕人杀人，一时之间，白色恐怖笼罩着整个南明朝廷。张福禄、全为国急急忙忙向坤宁宫逃去，请求王皇后救命，想着或许只有王皇后的道德力量才能拯救他们。哪知庞天寿等人一直尾追其后，不顾君臣之礼，硬闯宫门，在王皇后面前把张福禄、全为国抓获。王皇后力阻未果，反而受到庞天寿的肆意辱骂。王皇后哪受过这等小人之气，哽咽得话都说不出来。结果，希望扭转乾坤的这18人全部被杀害。
马吉翔、庞天寿是小人，攀附权贵，见皇室势孤，就向孙可望献媚，他们对孙可望说，实际上他的最大敌人，不是被杀掉的那18人，他们只是小喽罗，而头目是王皇后，她在坤宁宫救人，就是杀掉她的最好的理由。于是他们指使同党，上疏永历帝，历数王皇后干预朝政，破坏祖宗规矩的莫须有之罪，主张立即废掉。他们之所以这样做，就是为孙可望登上帝位作铺垫。
王皇后得知详情，思绪万千。她含着眼泪对永历帝哭诉道：“这真是末世之悲，缺少忠义之士，西汉末期王莽篡汉的悲剧，就要重演了，大明何辜负于他们，竟要断送大明江山。”说完泣不成声，永历帝也陪着垂泪，彼此唏嘘无语，又无可奈何。只是形势的发展，使孙可望不得不权衡利弊，未敢下手。王皇后这才保住了性命，也使得永历帝能够继续苟延残喘八九年之久。
1656年，李定国回师云南，孙可望率军迎战李定国。孙可望兵力虽众，但民望尽失，又骄横妒功，军心不附。不少将士在阵前纷纷倒戈，李定国一路凯歌，并接走了被孙可望劫持的永历帝。公元1658年，孙可望在绝望之余，率部降清，而贵州、广西等地均为清军进占，朱由榔赖以立身的地盘已所剩无几。朱由榔无奈，只好暂避走缅甸境内，被缅甸人解除了武装，安置于草房之中。
咒水之祸
永历十三年（1659）正月，清兵三路追逼，永历帝逃到了缅甸，住在几间竹编的房子里，暂时避开了清军的兵锋，唯一的生活来源就是与当地人贸易，生活极其艰苦。王皇后由于长期奔波劳累，心境越来越坏，染上了疾病。李定国曾连连交涉，欲迎回云南，均为缅甸国王拒绝。
历史学家顾诚先生在《南明史》中有这样一段记载：
朱由榔、沐天波和其他朝廷随行人员在顺治十六年闰正月二十六日进入缅甸以后，二十九日到蛮莫，当地缅甸土官思线前来迎接，永历帝赐给了金牌、缎帛厚礼。当时，黔国公沐天波、华亭侯王惟华、东宫典玺太监李崇实三人，头脑还比较清醒，他们认为把朝廷命运完全置于缅甸保护之下，万一缅甸当局态度发生变化，将带来难以预料的后果。因此，经过商议后共同提出建议：“此地属缅边，尚未深入。我等若将文武将士一半随大驾（指朱由榔）入缅，以一半导太子入茶山调度各营，即上在缅地亦有外援可恃。不然，深入夷穴，音耗内外不通，终于生困。”永历帝觉得这个建议有道理，可以考虑；可是，中宫王氏却舍不得爱子远离身边，坚持不肯。
果然，永历十五年（1661）缅甸发生了政变，金楼白象王被他的弟弟锰白杀害，自立为王。公元1662年，吴三桂进兵缅甸，向缅甸国王锰白索取朱由榔，锰白由于刚弑兄自立，内部不稳，惧怕吴三桂，只得答应吴三桂的要求。锰白假称要与朱由榔盟誓，要他的随从过江议事、饮咒水。由于双方关系紧张，文武官员心怀疑惧，害怕凶多吉少，谁也不敢前往。
但人在屋檐下，不得不低头。在缅方的坚持要求下，大学士、文安侯马吉翔、太监李国泰等提出，要由黔国公沐天波一同前往，方能放心。马吉翔等深知沐天波为明、清及西南边境各邦国、土司重视的人物，认为只有沐天波在场，才有起码的安全保障，不致变生意外。
沐天波见危授命，同意伴行。次日黎明，马吉翔等召集大小官员42人过江盟誓，同饮咒水，仅留内官13人和跛足总兵邓凯看守“行宫”。文武官员到达塔下，即被缅兵3000人团团围定。缅方指挥官员命人将沐天波拖出包围圈，有意放其生路。沐天波知道变生肘腋，鼓足余勇奋力夺取卫士的大刀反抗，砍杀缅兵九人；总兵魏豹、王升、王启隆也抓起木棍还击，终因寡不敌众，力尽全部遇难，史称“咒水之祸”。
缅军随即蜂拥突入永历君臣“行宫”，搜掠财物女子。朱由榔惊慌失措，仓促中决定同中宫王皇后自缢。侍卫总兵邓凯规劝道：“太后年老，飘落异域。皇上失社稷已不忠，今弃太后，难道能是孝吗？高皇帝于地下，岂其见谅？”永历帝这才放弃了自尽的打算。缅兵把永历帝、太后、皇后、太子等至亲皇族25人集中在一所小屋内，对其余人员及扈从官员家属滥加侮辱。当缅兵搜刮已尽时，缅甸大臣才姗姗来到，假惺惺的喝令缅兵住手。
这次事件之后，宫中的贵人、宫女以及大臣的妻女都预感到末日不远了，悲哀就像夜幕一样降临在每个人的头上。永历帝的刘、杨二贵人、吉王与妃妾等100多人，大都纷纷悬树自尽。每当听到这些不幸的消息，王皇后就哭着对下人说：“我不是贪生怕死的人，但我不能像她们那样去死。因为马太后（永历帝生母）还在，皇帝还在，他们需要我呀！我死倒干净，但马太后还能活吗？皇上不就更凄惨了吗？所以我不能死在他们之前！”于是，王皇后就拖着重病之躯，出面维持着永历朝的残局。
朱由榔自知难以脱身，哭着写信给吴三桂，先是斥责了吴三桂叛明助清、忘恩负义的不臣之举，后又出之于哀矜之言：我如今兵衰力弱，命运悬在你的手中，倘若能留我一条活命，我愿舍弃一切。甘愿民间为农，自食其力。吴三桂既叛故主，又怎能背弃新主？自当更加卖命了，因此不允其请，并加紧向缅甸国王催索朱由榔。
永历十六年（1662）二月，缅王见永历帝左右已基本被铲除殆尽，就索性将永历帝朱由榔连人带座地抬到吴三桂军营，献给了清军将领吴三桂。眷属25人哭着相随，哭声灌满山谷。可怜的永历�