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转眼到了汉高祖十年（前197年）九月。阳夏侯陈豨造反，自称代王。陈豨原是刘邦的亲信将领，几年前，被刘邦任命为赵国丞相，率兵驻扎于代（今河北蔚县东北）。刘邦御驾亲征，吕后与相国萧何留守京师。吕后对韩信早有防范，认为应除之以绝后患。正巧，韩信家中一位舍人告发韩信与陈豨通谋，要与陈豨呼应，在京城作乱，袭击吕后和太子刘盈。吕后得报，认定这是除掉韩信的绝好时机。于是，经过她的周密策划，一项智擒韩信的计谋付诸实施了。
一天，一骑快马沿着通往京师长安（今西安市）的官道直往吕后的长乐宫飞奔而来。来人自称是从代地前线派来的信使，特地向皇后禀奏“陈豨伏诛”的捷报。消息很快从宫中传出，京城的大臣纷纷前来向吕后表示朝贺。韩信闻知，先推说身体有病，在家静养，没有表示特别的兴趣，但这种捷报传来，又不好不有所表示。韩信正在犹豫，萧何差人来告，让他也向吕后道贺。韩信不得已，起身入宫。刚入宫门，吕后就命早已准备好的武士将他五花大绑，韩信知道大事不妙，想起当年楚汉之争时，齐国著名辩士蒯通曾对他说：“大王当今举足轻重，背汉则楚胜，附汉则楚亡，不如另树一帜，三足鼎立，别为人家浪得一世英名。”不禁仰天浩叹：“我韩信悔不听蒯通之言，今天落到你一个妇道人家手上，也是老天无眼，我韩信命该如此！”吕后恐夜长梦多，立即命人把韩信押往长乐宫钟室之内就地斩决。为免留后患，吕后又将其满门尽诛。刘邦从代地回朝，听说韩信被诛，虽不免心生怜惜，但仍掩饰不住内心的喜悦。
解决韩信这一隐患后，吕后接下来就向梁王彭越开刀了。
彭越，昌邑（今山东金乡）人，强盗出身，自立于秦末乱世。楚汉战争中，归附刘邦，率兵攻略梁地（今河南东南部），截断项羽粮道，大大牵制了项羽，垓下决战前夕，又奉命围攻项羽，是刘邦的开国功臣。
刘邦亲征代地，曾在邯郸（今属河北）向梁王彭越征兵，希望能与他一同出征。彭越因疑心重重，怕重蹈韩信被擒的覆辙，声称有病，只派一队兵马随行，自己没有前去拜见刘邦。刘邦对此十分不满，龙颜大怒。后来，梁国有位官员告彭越谋反，刘邦遂把彭越囚捕到洛阳（今属河南），刘邦念其有功，诏令免死，将其削夺王爵，以庶人身份发配蜀地青衣（今四川雅安）。
彭越途经郑（今陕西华县）时，正巧遇到由长安东赴洛阳的吕后。彭越像落水之人捞到了救命草，跪倒请安之后便口称冤枉，希望皇后替他求情，念他对皇上的忠诚许他回故乡昌邑，表示一定洗心革面，做一个良民百姓。吕后数月前刚刚处决了韩信，对于刘邦宽大彭越心存忧虑，见此情景，遂假意表示答应彭越的请求，要他不必前往蜀地，随她一同往洛阳面圣。于是，吕后又把彭越带回了洛阳。
吕后一见刘邦，就直言不讳地说：“彭越，猛将也。你贬他去蜀地，是放虎归山，自留祸患。事到如今，不如干脆一了百了，万一将来有什么变故，他远在天府之地，陛下也拿他没办法。我已把他带来洛阳，听候发落。”刘邦闻言，虽觉有理，却面露难色。他觉得已将彭越贬为庶人，再行诛杀，有些过分。吕后见状，遂又指使彭越手下人告他谋反，负责刑讯的廷尉一经核实，认为彭越反迹昭彰，证据确凿，也奏请行刑。结果，吕后按照法定程序将彭越诛杀，灭其宗族，斩草除根。彭越先被枭首示众，又被施以醢刑，即被剁成肉酱。吕后又命人将肉酱分送各地诸侯，要他们引以为戒，好自为之。
吕后对韩信、彭越斩尽杀绝的做法，引起了其他异姓诸侯王的恐惧。
彭越的肉酱送到淮南王英布（黥布）那里，英布也为自己的前途担忧。英布深知，自己与韩、彭乃是同功一体之人，命运休戚相关。看如今的形势，他自然惶惶不安。偏又凑巧，英布的爱姬与他手下一位名叫贲赫的人私通，事情败露后，贲赫怕被英布杀掉，便先跑到朝廷告发英布谋反。一开始，刘邦因自己年老多病，想让太子刘盈出征，但吕后竭力劝他亲征。她说：“英布是天下猛将，善于用兵布阵，当今除了韩信、彭越，没有谁是他的对手。要让太子统率您的那些老部下前去讨伐，如羊领群狼，恐难以控制。倘若诸将不服太子号令，被英布钻了空子，一路鼓行而西，到那时候，朝廷就危险了。陛下虽然龙体欠安，若能御驾亲征，老将们必定个个奋勇，人人争先，英布就会被杀个措手不及，一举可灭。”吕后说罢，竟激动地流下了眼泪。在吕后的恳求下，刘邦于汉高祖十一年（前196年）冬带病亲征，一举剿灭了英布。
无冕之王：西汉高祖皇后吕雉（6）
刘邦由于鞍马劳累，在出征时又中了冷箭，身体状况竟越来越糟了。吕后看在眼里，急在心头，她招来良医圣手为刘邦医治。医生诊治后说：“病可治！”刘邦大骂：“老子以一介布衣，手提三尺剑而取天下，此非天命乎！生死由命，富贵在天。就是扁鹊再世，对我又有何益！”根本不让医治。吕后见刘邦如此，只得依从于他，叫医生退下。
刘邦刚刚回到宫里，就从陈豨降将的口供中得知一个情况：陈豨反叛时，燕王卢绾曾派人与陈豨联系，有阴谋反叛之事。此事使刘邦很生气，他与卢绾是沛县老乡，两人又是同一天生日，当年关系极好，后原燕王臧荼造反被灭，就将他委以燕王。刘邦对此事将信将疑，吕后见状，便指示亲信审食其前往查看。刘邦对审食其说：“你去把卢绾从燕国迎还长安，我有话跟他说。”审食其奉命前往。异姓诸侯王连遭诛戮的现实，令卢绾心神不宁，他不能不考虑自己的安危，便称病不去。他曾私下对亲信说：“现在的异姓王，就剩下我和长沙王吴芮两人了。往年诛淮阴侯韩信、醢杀彭越，都是吕后的主意，现在皇上病重，又对她委任有加，吕后这个妇道人家专门找借口诛杀异姓王和有功的大臣，我心里怎么会踏实呢！”审食其向刘邦与吕后汇报说，卢绾已经在准备造反了。于是，刘邦命吕后的妹夫樊哙与周勃一起率兵攻打卢绾。卢绾在刘邦死后，最终逃往匈奴，此乃后话。
从吕后诛韩信、醢彭越以及劝刘邦亲征英布、派亲信审食其详察卢绾诸事，可见吕后对于异姓诸侯王及功臣的防范是施用了何等强硬的手段。大史学家司马迁曾评论说：“吕后为人刚毅，佐高祖定天下，所诛大臣多吕后力。”所以说，吕后对于汉初政局产生了重大影响，这一影响在高祖刘邦在世之时就已经超越了后宫的篱墙。吕后积极地协助刘邦处理纷纭参错的朝廷事务，使刘邦很得佑助，刘邦对她的政治才干也颇为赞许。这说明，这一对早经乱离的夫妻，在政治上有很多的共同点，惟其如此，她才能真正地发挥作用。“佐高祖定天下”并不是一句虚话。
据史书记载，刘邦病危时，吕后曾询问他对后事的安排：“陛下百岁后，萧相国（萧何）若不在人世，应由谁来接任他的职务呢？”
“曹参可。”刘邦答道。
“曹参以后呢？”吕后又接着问。
“王陵可。不过王陵忠直憨厚，应用陈平来协助他。陈平谋智有余，但不足以独断，不能独任以大事。周勃重厚少文，是个粗人，但安我刘氏者，非周勃不可，可以用他为太尉，执掌武事。”刘邦答着，脑海里一一浮现出众臣的音容。耳畔又听吕后追问道：“诸大臣之后，又当如何呢？”见吕后又问，刘邦稍稍停顿一下，说道：“祸福无常。你知道这些就已经足够了，再以后的事恐怕也不是你能够亲眼所见了。”不久，刘邦就在长乐宫驾崩，终年62岁。
刘邦近乎遗嘱的话语，显然包含着以国家大事相托的意思，使人感受到吕后不仅是刘邦生前在政治上的得力助手，而且她也成为刘邦身后政局中无可争议的领袖人物。刘邦死后的汉朝政治舞台上，确实还没有谁的才干、声望、地位能够超越吕后，这也正是刘邦那些布衣之交的老臣对她俯首帖耳的缘由。吕后刚毅的性格和驾驭群臣的铁腕，使她在有生之年，充当了刘邦身后西汉王朝的实际掌权者。
这一切的发生，对于吕后来说，似乎是天意安排，在她心中，感到更多的则是考验与责任。脚下的路对吕后来说，似乎是刚刚开始。
刘邦死后，儿子刘盈继