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巫蛊之案的第一个受害者，是战功卓著的名将公孙敖家族。公孙敖是卫青好友，参与过多次对匈奴远征，封侯。太始元年春正月，公孙敖坐妻为巫蛊，腰斩。
征和二年（公元前91年），又有人举报丞相公孙贺的儿子公孙敬声以巫蛊之术诅咒皇帝。
公孙贺武士出身，青年时代是卫青的好友，曾多次追随卫青征伐匈奴，以战功封侯。他娶卫子夫之姊君孺为妻，与汉武帝有连襟之亲，因而一度深受重用。先为太仆，太初二年（前103年）继石庆为丞相。而他的儿子公孙敬声则接替了其太仆的职务，父子并居公卿位，一时宠贵莫比。
但公孙敬声“将家族亲贵之势”，“骄奢不奉法”，擅自挪用“北军钱千九百万”，案发后被捕。公孙贺向武帝请求以立功赎子罪，自请追捕早被通缉但一直未归案的阳陵大侠朱安世以交换儿子。
朱安世被公孙贺捕得后，仰天大笑，说：你杀我一个，我灭你一族。于是自狱中上书首告，“举报敬声与阳石公主私通，及使人巫祭诅上，于皇宫甘泉驰道埋偶人，祝诅皇帝有恶言。”
根据举报，武帝诏公孙贺全家“下有司案验于皇宫，穷治所犯。”
这就是巫蛊之案的缘起。受公孙贺之案牵连的有诸邑公主、阳石公主以及卫青的儿子长平侯卫伉。
“征和二年春正月，丞相贺下狱。”“父子死狱中，全家灭族”。（《汉书 公孙贺传》）公孙贺妻是卫皇后之姊、是卫青的姐夫。阳石公主是武帝与卫皇后所生的女儿。数月后，卫皇后女“诸邑公主、阳石公主皆坐‘巫蛊’死”。
公孙贺一案，遂成为点燃巫蛊大案和长安政变的导火索。
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在纠治公孙贺案时，武帝已染病。“时上疾，避暑甘泉宫”，长安“独皇后、太子在”。但是，武帝却不信任他们，而把纠治公孙贺案的责任，全权委托给了新任丞相刘屈氂和御史章赣。具体察办此案的则是一个政治背景复杂可疑的宠臣江充。
江充是赵国邯郸人，本出身于市井无赖。年轻时他将貌美的妹妹嫁给赵太子刘丹而成为赵王的座上客。后又与赵太子发生龌龊，即入长安诣阙举报太子丹有种种不法事。
武帝劾治刘姓诸王及家属极严，根据江充的举报，赵太子获罪死狱中。汉武帝赞许江充，任命他以谒者的官职出使匈奴。出使前武帝曾问他出使时作何计划，他说一切随机应变。江充在匈奴中活动了近一年。归后得到重用，武帝委任他担任钦差无定所的检查官“直指绣衣使者”，负责京师治安，“督三辅盗贼，禁察逾制”。
在任上，江充严厉劾察亲王贵戚及其子弟，敢于碰硬，因此深得武帝赏识。“上以充忠直，奉法不阿，所言中意。”例如，江充曾将在驰道中奔驰的武帝之姑馆陶长公主的车骑“尽劾没入官”。又曾惩办在御用驰道中疾驰的太子家使。太子亲自出面说情，江充也不给面子。
公孙贺案结束后，武帝为疫病所困，长居远离长安的甘泉宫中。江充目睹武帝已年老，怕他死后太子继皇位报复自己，在丞相刘屈氂的支持下，决定借公孙贺一案罗织陷害太子和卫皇后。《汉书·江充传》记：“（江充）奏言上疾祟在‘巫蛊’”。“于是上以充为使者治巫蛊。”他面见武帝，说武帝生病的原因是由于遭受巫蛊。于是武帝授权江充成立专案，对“巫蛊”作进一步调查。
案子愈查愈大，以致武帝“疑左右皆为蛊祝诅”。江充乘机指使胡巫檀何欺骗武帝说：“皇宫中大有蛊气，不除之，上疾终不差（病不愈）。”武帝相信其言，指令江充入宫穷治，又派按道侯韩说、御史章赣、黄门（宦者）苏文等协助江充督办。
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江充接受在长安大规模调查“巫蛊”一案的指令后，“知上意”久已不满卫氏集团，于是任用了一批来自匈奴和西域的“胡巫”。值得注意的是，这些胡巫多来自汉朝的敌国匈奴。“胡巫”与江充相勾结，罗织陷害，株连牵引数万人，通过查“巫蛊”，把一个长安城搞得乌烟瘴气。最终，则将调查矛头引向皇宫中的卫太子和卫皇后。《汉书》记：
“充将胡巫掘地求偶人，捕蛊及夜视，视鬼，染污令有处，辄收捕验治，烧铁钳灼，强服之。民转相诬以巫蛊，吏辄劾以大逆无道，坐而死者前后数万人。”
江充亲自带领胡巫入宫搜查。“入宫至省中，坏御坐掘地。”“充先治后宫希幸夫人，以次及皇后、太子宫，掘地纵横，太子、皇后无复施床处。”
结果，江充果真在太子宫中掘出了桐木人和写有咒语的帛书，他得意洋洋地宣告：“于太子宫得木人尤多，又有帛书，所言不道，当奏闻。”
其实，太子宫及皇宫中所发现的巫偶，全部都是江充指使胡巫及宫人所预先设置。《汉书》颜师古注引“《三辅旧事》云：‘（江）充使胡巫作而埋之。’” “张晏曰：‘（江）充捕巫蛊及夜祭祠祝诅者，令胡巫视鬼，诈以酒辍地，令有处也。’师古曰：‘捕夜祠及视鬼之人，而（江）充遣巫污染地上，为祠祭之处，以诬其人也。’（《汉书·武五子传·戾太子刘据》记：
“（江）充典治‘巫蛊’，既知上意，白言宫中有蛊气，入宫至省中，坏御座掘地。上使按道侯韩说、御史章赣、黄门苏文等助充。充遂至太子宫掘蛊，得桐木人。”王先谦《汉书补注》：“掘得桐人六枚，尽以针刺之。”）
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眼看冤案就要罗织到自己和母亲卫皇后身上，太子情急，乃征求左右幕僚的意见。太子少傅石德劝刘据诛杀江充。他说：
“先前的公孙贺父子、两位公主及卫伉家人都已受陷害被杀。现在胡巫又来陷害太子，已挖到了木偶。皇上不会知道这是胡巫所设置，会认为我们真在诅咒他，我们无法自白洗清。我们与其坐而等死，不如动手杀掉江充和胡巫。难道太子忘掉前朝秦始皇的太子胡亥受冤屈而死的事情了吗？”
［“前丞相父子、两公主及卫氏皆已坐此，今巫与使者掘地得征验，上不知巫置之邪，将实有也，无以自明。
可矫以节收捕（江）充等系狱，穷治其奸诈。且上疾在甘泉，皇后及家吏请问皆不报，上存亡未可知。而奸臣如此，太子将不念秦扶苏事耶？］
石德用秦太子扶苏的悲剧警告刘据，并指出卫皇后及太子都已失去武帝信任。太子回答师傅：“我是皇上的儿子，不能这样擅自去做。我还要见皇上陈情。吾人子，安得擅诛；不如归谢，幸得无罪。”
太子仍想面见武帝，陈情辩白。但是，太子晋见武帝的途径早已被江充封堵。而江充则通过他们不断诬陷太子，向武帝报告太子要造反且“反形已具”。
当发现自己已无可能面见皇帝后，面临生与死的选择，刘据不得不采信了石德的话，下决心除掉江充。“征和二年七月壬午，乃使客为使者收捕（江）充等。”发使前，太子调动了宫廷卫队，“具白皇后，以皇后印信发中厩车载射士，出武库兵，发长乐宫卫，告令百官曰江充反。”太子命客诈称武帝使者，带兵将江充逮捕，江充的助手按道侯韩说拒捕被杀死。
太子将全部怒火集中于江充，亲自监临，将其斩首。“乃斩江充以徇，炙胡巫上林中。”临刑前，他责斥江充：“赵虏！乱乃国王父子不足邪！乃复乱吾父子邪！”与此同时，又将协助江充制造巫蛊案的胡巫烧死于上林苑中。（颜师古注：“服虔曰：作‘巫蛊’之胡人也。炙，烧也。”“胡巫受（江）充意指，妄作蛊状，太子特忿，且欲得其情实，故以火炙之，使毒痛耳。”）
匈奴背景的胡巫在巫蛊一案中扮演了一种神秘而重要的角色。他们是否具有政治背景，史未明言，我们今日也难以深考。但是，通过胡巫所带来的具有神秘主义特征的萨满巫术，介入上层权争，乃是巫蛊之案的显著特色。
江充的另一个助手御史章赣在混乱中受伤突围，逃到甘泉宫向武帝告变。
太子杀掉江充后，并没有就此罢手。他派兵攻入丞相府，去捉拿幕后指使江充的丞相刘屈氂。
但是，刘屈氂逃脱了。他派右丞相（丞相长史）乘驿站车马直奔甘泉宫向武帝告变。
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整个事件的最高