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“陛下受命仁宗而为之子，与前代定策入继之主异，宜如王珪等议。”继与御史吕诲等更论奏，不听。纯仁还所授告敕，家居待罪。既而皇太后手书尊王为皇，夫人为后。纯仁复言：“陛下以长君临御，奈何使命出房闱，异日或为权臣矫托之地，非人主自安计。”寻诏罢追尊，起纯仁就职。纯仁请出不已，遂通判安州，改知蕲州。历京西提点刑狱、京西陕西转运副使。
召还，神宗问陕西城郭、甲兵、粮储如何，对曰：“城郭粗全，甲兵粗修，粮储粗备。”神宗愕然曰：“卿之才朕所倚信，何为皆言粗？”对曰：“粗者未精之辞，如是足矣。愿陛下且无留意边功，若边臣观望，将为他日意外之患。”拜兵部员外郎，兼起居舍人、同知谏院。奏言：“王安石变祖宗法度，掊克财利，民心不宁。《书》曰：‘怨岂在明，不见是图。’愿陛下图不见之怨。”神宗曰：“何谓不见之怨？”对曰：“杜牧所谓‘天下之人，不敢言而敢怒’是也。”神宗嘉纳之，曰：“卿善论事，宜为朕条古今治乱可为监戒者。”乃作《尚书解》以进，曰：“其言，皆尧、舜、禹、汤、文、武之事也。治天下无以易此，愿深究而力行之。”加直集贤院、同修起居注。
神宗切于求治，多延见疏逖小臣，咨访阙失。纯仁言：“小人之言，听之若可采，行之必有累。盖知小忘大，贪近昧远，愿加深察。”富弼在相位，称疾家居。纯仁言：“弼受三朝眷倚，当自任天下之重，而恤己深于恤物，忧疾过于忧邦，致主处身，二者胥失。弼与先臣素厚，臣在谏省，不录私谒以致忠告，愿示以此章，使之自省。”又论吕诲不当罢御史中丞，李师中不可守边。
及薛向任发运使，行均输法于六路。纯仁言：“臣尝亲奉德音，欲修先王补助之政。今乃效桑羊均输之法，而使小人为之，掊克生灵，敛怨基祸。安石以富国强兵之术，启迪上心，欲求近功，忘其旧学。尚法令则称商鞅，言财利则背孟轲，鄙老成为因循，弃公论为流俗，异己者为不肖，合意者为贤人。刘琦、钱顗等一言，便蒙降黜。在廷之臣，方大半趋附。陛下又从而驱之，其将何所不至。道远者理当驯致，事大者不可速成，人材不可急求，积敝不可顿革。傥欲事功亟就，必为憸佞所乘，宜速还言者而退安石，答中外之望。”不听。遂求罢谏职，改判国子监，去意愈确。执政使谕之曰：“毋轻去，已议除知制诰矣。”纯仁曰：“此言何为至于我哉，言不用，万钟非所顾也。”
其所上章疏，语多激切。神宗悉不付外，纯仁尽录申中书，安石大怒，乞加重贬。神宗曰：“彼无罪，姑与一善地。”命知河中府，徙成都路转运使。以新法不便，戒州县未得遽行。安石怒纯仁沮格，因谗者遣使欲捃摭私事，不能得。使者以他事鞭伤传言者，属官喜谓纯仁曰：“此一事足以塞其谤，请闻于朝。”纯仁既不奏使者之过，亦不折言者之非。后竟坐失察僚佐燕游，左迁知和州，徙邢州。未至，加直龙图阁、知庆州。
过阙入对，神宗曰：“卿父在庆着威名，今可谓世职。卿随父既久，兵法必精，边事必熟。”纯仁揣神宗有功名心，即对曰：“臣儒家，未尝学兵，先臣守边时，臣尚幼，不复记忆，且今日事势宜有不同。陛下使臣缮治城垒，爱养百姓，不敢辞；若开拓侵攘，愿别谋帅臣。”神宗曰：“卿之才何所不能，顾不肯为朕悉心尔。”遂行。
秦中方饥，擅发常平粟振贷。僚属请奏而须报，纯仁曰：“报至无及矣，吾当独任其责。”或谤其所全活不实，诏遣使按视。会秋大稔，民欢曰：“公实活我，忍累公邪？”昼夜争输还之。使者至，已无所负。邠、宁间有丛冢，使者曰：“全活不实之罪，于此得矣。”发冢籍骸上之。诏本路监司穷治，乃前帅楚建中所封也。朝廷治建中罪，纯仁上疏言：“建中守法，申请间不免有殍死者，已坐罪罢去。今缘按臣而及建中，是一罪再刑也。”建中犹赎铜三十斤。环州种古执熟羌为盗，流南方，过庆呼冤，纯仁以属吏，非盗也。古避罪谰讼，诏御史治于宁州。纯仁就逮，民万数遮马涕泗，不得行，至有自投于河者。狱成，古以诬告谪。亦加纯仁以他过，黜知信阳军。
移齐州。齐俗凶悍，人轻为盗劫。或谓：“此严治之犹不能戢，公一以宽，恐不胜其治矣。”纯仁曰：“宽出于性，若强以猛，则不能持久；猛而不久，以治凶民，取玩之道也。”有西司理院，系囚常满，皆屠贩盗窃而督偿者。纯仁曰：“此何不保外使输纳邪？”通判曰：“此释之，复紊，官司往往待其以疾毙于狱中，是与民除害尔。”纯仁曰：“法不至死，以情杀之，岂理也邪？”尽呼至庭下，训使自新，即释去。期岁，盗减比年大半。
丐罢，提举西京留司御史台。时耆贤多在洛，纯仁及司马光，皆好客而家贫，相约为真率会，脱粟一饭，酒数行，洛中以为胜事。复知河中，诸路阅保甲妨农，论救甚力。录事参军宋儋年暴死，纯仁使子弟视丧，小殓，口鼻血出。纯仁疑其非命，按得其妾与小吏奸，因会，寘毒鳖肉中。纯仁问食肉在第几巡，曰：“岂有既中毒而尚能终席者乎？”再讯之，则儋年素不食鳖，其曰毒鳖肉者，盖妾与吏欲为变狱张本，以逃死尔。实儋年醉归，毒于酒而杀之。遂正其罪。
哲宗立，复直龙图阁、知庆州。召为右谏议大夫，以亲嫌辞，改天章阁待制兼侍讲，除给事中。时宣仁后垂帘，司马光为政，将尽改熙宁、元丰法度。纯仁谓光：“去其太甚者可也。差役一事，尤当熟讲而缓行，不然，滋为民病。愿公虚心以延众论，不必谋自己出；谋自己出，则谄谀得乘间迎合矣。役议或难回，则可先行之一路，以观其究竟。”光不从，持之益竖。纯仁曰：“是使人不得言尔。若欲媚公以为容悦，何如少年合安石以速富贵哉。”又云：“熙宁按问自首之法，既已行之，有司立文太深，四方死者视旧数倍，殆非先王宁失不经之意。”纯仁素与光同志，及临事规正，类如此。初，种古因诬纯仁停任。至是，纯仁荐为永兴军路钤辖，又荐知隰州。每自咎曰：“先人与种氏上世有契义，纯仁不肖，为其子孙所讼，宁论曲直哉。”
元佑初，进吏部尚书，数日，同知枢密院事。初，纯仁与议西夏，请罢兵弃地，使归所掠汉人，执政持之未决。至是，乃申前议，又请归一汉人予十缣。事皆施行。边俘鬼章以献，纯仁请诛之塞上，以谢边人，不听。议者欲致其子，收河南故地，故赦不杀。后又欲官之，纯仁复固争，然鬼章子卒不至。
三年，拜尚书右仆射兼中书侍郎。纯仁在位，务以博大开上意，忠笃革士风。章惇得罪去，朝廷以其父老，欲畀便郡，既而中止。纯仁请置往咎而念其私情。邓绾帅淮东，言者斥之不已。纯仁言：“臣尝为绾诬奏坐黜，今日所陈为绾也，左降不宜录人之过太深。”宣仁后嘉纳。因下诏：“前日希合附会之人，一无所问。”
学士苏轼以发策问为言者所攻，韩维无名罢门下侍郎补外。纯仁奏轼无罪，维尽心国家，不可因谮黜官。及王觌言事忤旨，纯仁虑朋党将炽，与文彦博、吕公着辨于帘前，未解。纯仁曰：“朝臣本无党，但善恶邪正，各以类分。彦博、公着皆累朝旧人，岂容雷同罔上。昔先臣与韩琦、富弼同庆历柄任，各举所知。常时飞语指为朋党，三人相继补外。造谤者公相庆曰：‘一纲打尽。’此事未远，愿陛下戒之。”因极言前世朋党之祸，并录欧阳修《朋党论》以进。
知汉阳军吴处厚傅致蔡确安州《车盖亭诗》，以为谤宣仁后，上之。谏官欲寘于典宪，执政右其说，唯纯仁与左丞王存以为不可。争之未定，闻太师文彦博欲贬于岭峤，纯仁谓左相吕大防曰：“此路自乾兴以来，荆棘近七十年，吾辈开之，恐自不免。”大防遂不敢言。及确新州命下，纯仁于宣仁后帘前言：“圣朝宜务宽厚，不可以语言文字之间暧昧不明之过，诛窜大臣。今举动宜与将来为法，此事甚不可开端也。且以重刑除恶，如以猛药治病，其过也，不能无损焉。”又与王存谏于哲宗，退而上疏，其略云：“盖如父母之有逆子，虽天地鬼神不能容贷，父子至亲，主于恕而已。若处之必死之地，则恐伤恩。”确卒贬新州。
大防奏确党人甚盛，不可不问。纯仁面谏朋党难辨，恐误及善人。遂上疏曰：“朋党之起，盖因趣向异同